(資料圖片)

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

據(jù)統(tǒng)計，在全球范圍內(nèi)，意外懷孕率高達50%。目前可用的避孕方法中，主要是針對女性，男性可選擇的避孕/節(jié)育選擇很少，只有避孕套和輸精管結扎術。但避孕套是一次性的，而且容易失效。而輸精管結扎術，雖然有時候可以逆轉(zhuǎn)，但逆轉(zhuǎn)手術費昂貴且不一定能成功，所以幾乎可以認為這是一種永久性絕育方式。

幾十年來，科學家們一直致力于開發(fā)出有效的男性避孕藥，但至今仍未獲成功。目前在進行臨床試驗的男性避孕藥基本都是激素類藥物，針對雄性激素睪酮，這些激素類男性避孕藥藥效很好，但會導致體重增加、抑郁、低密度脂蛋白膽固醇水平增加等副作用。

2021年2月，美國內(nèi)華達大學閆威教授聯(lián)合廣東省計劃生育?？漆t(yī)院唐運革、秦衛(wèi)兵團隊在Nature Communications期刊發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)并證實了從傳統(tǒng)中藥雷公藤中提取的（Triptonide）可作為一種口服、非激素的男性避孕藥。這是非激素類男性避孕藥研發(fā)領域的重大突破，但該藥物通過導致精子畸形來實現(xiàn)避孕，需要服藥幾周時間才會起效，停藥后也需要幾周時間才能恢復。

2023年2月14日，威爾康奈爾醫(yī)學院的研究人員在 Nature Communications期刊發(fā)表了題為：On-demand male contraception via acute inhibition of soluble adenylyl cyclase 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種可溶性腺苷酸環(huán)化酶（sAC）抑制劑，小鼠實驗顯示，給藥后2小時內(nèi)避孕效率高達100%，而在24小時后，生育力會恢復到正常水平，持續(xù)用藥6周未發(fā)現(xiàn)消極健康影響。這項研究為開發(fā)男性避孕藥物工作帶來了新進展。

成熟的哺乳動物精子在附睪尾以休眠狀態(tài)儲存，其中的碳酸氫鹽保持在≤5mM。在射精后， 與精液的混合使精子暴露于大約25mM的碳酸氫鹽濃度水平，從而調(diào)節(jié)可溶性腺苷酸環(huán)化酶（sAC） 的活性。這種sAC依賴性環(huán)磷酸腺苷 （cAMP） 增加是激活精子活力和獲能的初始信號事件，也是精子獲得受精能力的先決條件。sAC基因敲除的雄性小鼠表現(xiàn)出不育癥，而sAC基因純合突變的男性也是不育的。 精子必須經(jīng)過一段距離的游動才能與卵子相遇，從而完成受精過程，如果失去了這種游動能力，就無法完成受精過程。研究團隊之前就開發(fā)了針對可溶性腺苷酸環(huán)化酶（sAC） 的抑制劑，能夠特異性阻斷 sAC，阻止精子的游動能力，在體外或在小鼠中實現(xiàn)避孕 。 在這項最新研究中，研究團隊在前期開發(fā)的可溶性腺苷酸環(huán)化酶（sAC）抑制劑TDI-10229的基礎上，開發(fā)了優(yōu)化的 TDI-11861。 TDI-11861在體外抑制sAC蛋白的能力比TDI-10229強約50倍，在sAC 蛋白上的停留時間長約200倍。 TDI-11861抑制劑具有適合在動物模型中在體內(nèi)使用的類藥物性質(zhì)，與哺乳動物其他腺苷酸環(huán)化酶的交叉反應性降低，并且沒有顯著的細胞毒性。 接下來，研究團隊使用多組小鼠進行了一系列概念驗證實驗，這些實驗支持了 sAC 抑制劑的避孕效果。具體來說，在正常交配情況下， TDI-11861給藥后數(shù)小時內(nèi)即可實現(xiàn)避孕效果，給藥2小時后的避孕效果高達100%，3小時后仍有91%。而到24小時后，雄性小鼠的生育力會恢復到正常水平 。此外，持續(xù)給藥6周時間未發(fā)現(xiàn)消極健康影響。 研究團隊表示，盡管該研究中大多是通過注射給藥，但是口服給藥也能使雄性小鼠精子活力降低到同樣水平。 需要指出的是，那些因為sAC 基因純合突變而不育的男性具有更高的腎結石風險，但只有sAC長期被阻斷 （數(shù)月乃至數(shù)年） 的情況下才會發(fā)生。而 sAC 抑制劑只會在體內(nèi)短暫存在，因此沒有足夠的時間導致腎結石風險。小鼠實驗中的長期給藥也未發(fā)現(xiàn)腎結石傾向。 研究團隊表示， 這項研究證明了針對男性的按需使用的避孕藥是可行的 ，研究團隊還表示，將進一步改進sAC 抑制劑，希望在未來2-3年內(nèi)開發(fā)出能夠進入人體臨床試驗的改進版 sAC 抑制劑。論文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41467-021-21517-5 https://www.nature.com/articles/s41467-023-36119-6

標簽： 男性避孕藥 腺苷酸環(huán)化酶 輸精管結扎術